ניוזלטר מס` 7 חדירותו של העור לחומרים פעילים

               

 

 

  חדירותו של העור לחומרים פעילים - האנטומיה של מחסום העור

 

 

מאת: רונית שגב, Bsc, MA

 

 

עולם הקוסמטיקה, כמו גם עולם הרפואה, משקיע מאמצים רבים בלימוד נושא חדירות העור לחומרים פעילים.

הבנת הגורמים המשפיעים על מעבר חומרים יכולה לשפר את תוצאות הטיפול, מצד אחד, וגם למנוע חדירתם של חומרים מסוכנים, מצד שני. האפשרות להחדיר חומרים לעור היא מפתה. עם זאת, על כל אחת מאיתנו לשאול את עצמה: מה היא באמת יודעת על הנושא?  והאם הידע שברשותה מאפשר לה לקבל החלטות?

 

עולם הטיפולים הקוסמטיים צועד קדימה ומנסה כל עת להתגבר על מכשולים בדרך להשגת שינוי משמעותי יותר בעור. עם השנים, אנו רואים מגמה של ניסיונות להשיג השפעות המזכירות יותר את תחום הרפואה מאשר את תחום הקוסמטיקה. חומרים חדשים, מכשירים חדשים וטיפולים חדשניים. למרות שתחום הקוסמטיקה הוגדר ע"י משרד הבריאות כענף המטפל ברובד החיצוני ביותר של העור  - המציאות היומיומית כבר מזמן איננה במקום הזה. חומרים המקובלים מזה עשרות שנים בקוסמטיקה (רטינול, ויטמין C ועוד) ידועים ככאלה המגיעים לרמת הדרמיס ומשפיעים על תפקודו – כתוצאה ממריחה חיצונית. זה תועד במאות מחקרים מדעיים לאורך השנים.  עם זאת, חומרים "פשוטים" כבר אינם מספקים את הצרכים ואנו מחפשים כל העת כיצד אפשר לחדש עוד, לשפר את החדירות של חומרים קיימים ולהחדיר לעור חומרים חדשים, שעד כה רק הרופאים יכלו להחדירם באמצעות זריקות.

 

 

העברה טרנס-דרמלית ברפואה

תחום ההעברה של חומרים אל העור, או דרכו - אל מחזור הדם, נחקר רבות במהלך השנים, ובשנים האחרונות אף בצורה יותר אינטנסיבית. הנושא של העברת תרופות אל מחזור הדם דרך העור תופס תאוצה, לאור הפוטנציאל הרב שלו בייעול הטיפול התרופתי. יש לזכור, שהעברת תרופות לזרם הדם איננה קשורה לתחום עיסוקה של הקוסמטיקאית, המטפלת בעור בלבד, אבל המידע שנאסף לאורך השנים על תכונות ההעברה של העור בהחלט תורם לעולם הקוסמטיקה. כיום אנו יודעים רבות על האופן בו החומר הפעיל חודר את מחסום השכבה הקרנית, מחלחל בדיפוזיה דרכה ומגיע אל שכבות התאים החיות. הידע שנצבר בתחום תורגם למספר תרופות (לא גדול) המשמשות כיום במתן טרנס-דרמאלי: סקופולמין, גליצריל טריניטראט, קלונידין, ניקוטין וסטרואידים כמו טסטוסטרון ואסטרדיול. תרופות אלה פותחו לאחר ניסויים רבים וגם טעייה (אינסולין, למשל, למרות שניתן להעבירו טכנית באמצעות אולטראסאונד, לא הצליח כטיפול תרופתי טרנס דרמאלי. לא כל מה שנראה מבטיח, על פי ההיגיון, אכן פועל כך בשטח).  אנו סמוכים ובטוחים ששיטות הטיפול התרופתי הטרנס דרמלי הנן בטוחות ויעילות – הן עברו את אישור ה-FDA ומשרד הבריאות. אלה הם אישורים שונים בתכלית מהאישורים הניתנים לתמרוק קוסמטי: כדי שתאושר תרופה – יש להוכיח שהיא מרפאת. כדי שיאושר מוצר קוסמטי, יש להוכיח שהוא לא מזיק. הרופא המעניק לנו טיפול דרך העור – יודע היטב את המשמעויות של הטיפול, תופעות לואי, יעילות ובטיחות והערך של טיפול זה מול אופציות טיפוליות אחרות.  האם את, הקוסמטיקאית, מכירה את הפרמטרים הקשורים בחדירת חומרים לעור (עוד מבלי שאפרט לאילו אתרים בעור), מעבר החומרים דרך השכבה הקרנית, האופן בו עוזב החומר הפעיל את הקרם הנשא ומחלחל בעור, מה משפיע על אפשרות החדירה שלו ולאיזה עומק, כיצד אפשר לשלוט על הגורמים האלה ומבלי לגרום לנזק?

 

אתרי היעד של חומרים קוסמטיים

אחד המשפטים השכיחים בו משתמשות קוסמטיקאיות לגבי חומרים קוסמטיים הוא "אבל זה לא חודר לתאים", או (אם המדובר במדריכה של חברת קוסמטיקה) - "החומר שלנו חודר לתאים". המחסום העיקרי והראשי אותו פוגש חומר פעיל שאנו מבקשות להחדיר לעור איננו הממברנה (הקרום) של התאים. המחסום הראשי שעל החומר לעבור, עוד לפני שהוא מגיע לתאים החיים,  הוא השכבה הקרנית. אבל לפני שניכנס לנושא המחסום של השכבה הקרנית, ראוי שאזכיר גם כאן עובדה שכל קוסמטיקאית חייבת לדעת: לא כל חומר צריך להיכנס לתאים. לכל חומר פעיל ישנו אתר הפעולה שלו בעור. ישנם חומרים הפועלים ברובד החיצוני ביותר של האפידרמיס, ממש השכבה הקרנית החיצונית (כמו מקלפים אנזימטיים), ישנם חומרים העובדים מעט יותר עמוק בשכבה הקרנית אך עדיין לא "נכנסים לתאים" – כמו חומצות הידרוקסיות המנתקות את הדסמוזומים שבין התאים; ישנם חומרים העובדים מעט עמוק יותר באפידרמיס ואף חלקם בתחתיתו – בשכבת תאי הבסיס הזרועה מלנוציטים – אלה הם החומרים מדכאי המלנין (כמו הידרוקינון, ארבוטין, חומצה קוג`ית, חומצה אזלאית) שהם דווקא כן פועלים בתוך התא; ישנם חומרים הפועלים בתוך הדרמיס – אך גם כאן יש חלוקה לחומרים הנכנסים לתא (כמו רטינול) וכאלה הפועלים על התא מבחוץ – נקשרים לקולטנים על גבי התאים (כמו פפטידים ביומימטיים) וישנם חומרים הפועלים על תאים הן באפידרמיס והן בדרמיס (כמו ויטמינים), הן מבחוץ (ע"י הגנה על הממברנות מנזקי חמצון) והן מבפנים. כפי שאתן רואות, לא כל חומר צריך "לחדור לתאים". כשאתן דנות בסוגיה האם החומר "חדיר" עליכן לדעת מה היעד שלו בעור.

מכל מקום, הסוגיה של הבאת חומרים פעילים אל אתר הפעולה שלהם עוסקת בעיקר במחסום הראשי של העור: הסטרטום קורנאום (הקרנית).

 

השכבה הקרנית כחסם

השכבה הקרנית מצמצמת לרמה מינימלית את אידוי המים מהגוף החוצה. גם מים מבחוץ אינם מחלחלים פנימה. יכולתה של הקרנית להוות מחסום יעיל בפני חדירת מים וחומרים מסוימים, או בריחת מים, נעוצה במבנה המיוחד שלה. הסטרטום קורנאום מכיל 10-25 שכבות של תאים שטוחים, מתים, מלאים בחלבון קרטין. הם שקועים בתוך שכבות ליפידיות כפולות, הערוכות כ"פרוסות" לרוחב העור (ראה תמונה). משתמשים בביטוי "מלט ולבנים" לתיאור המבנה הזה, כאשר הלבנים הם הקורנאוציטים – תאי הקרנית, וה"מלט" הוא שכבות הליפידים שביניהם.

 

 

 

 

הליפידים מהווים 10%-30% מהנפח הכולל של הסטרטום קורנאום  ומרכיביהם  העיקריים הם: צרמידים, חומצות שומן, כולסטרול  וכולסטרול-אסטרים. הליפידים מאורגנים כשכבות כפולות רבות של ליפידים, היוצרות מרקם דמו ג`ל מעט-מוצק. חומרים פעילים חודרים לעור בעיקר דרך השכבה הקרנית. ישנה אפשרות מעבר גם דרך זקיקי השיער ובלוטות הזיעה, מעבר קל יחסית והמאפשר חדירה פחות ברירנית של מולקולות. אולם מסלולים אלה נחשבים למינורים בחשיבותם בגלל שהם חולשים על אזור יחסית קטן, בקירוב 0.1% משטחו הכללי של העור. במסלולים אלה יכולים לעבור יונים ומולקולות גדולות וקוטביות החודרות בקושי דרך הקרנית. המסלול הדומיננטי, של מעבר דרך השכבה הקרנית השלמה, כולל שני תתי מסלולים: תוך-תאי (דרך התאים) ובין–תאי (עוקף את התאים ונע בשכבות השומן שביניהם).

 

 

 

 

כפי שניתן לראות בתמונה, המסלול הבין תאי הוא ארוך יותר מאשר העובי הפשוט של הקרנית, ואורכו בעור כ-20-30 מ"מ. באופן עקרוני, המסלול בו "יבחר" חומר לחצות את העור ייקבע ע"י מקדם החלוקה (partition coefficient) שלו, המתאר את נטייתו להתפזר בפאזה מימית מול פאזה שומנית. תרופות הידרופיליות יעדיפו לחדור באזורים התוך תאיים והידרופוביות – חוצות את הקרנית בין התאי. רוב המולקולות חוצות את הקרנית בשתי הדרכים. מכל מקום,  המסלול הבין תאי (בשכבות השומן) נחשב למסלול העיקרי בו חוצים חומרים את הקרנית ולגבול העיקרי לחדירת רוב התרופות ורוב המרכיבים לעור.

הצרמידים הם סוג שומן הקרוי ספינגו-ליפיד, מרבית הספינגוליפידים בקרנית (כולם למעט צרמיד-1) הם בעלי שרשרת רווייה, ישרה, אשר יוצרת מבנה דחוס וסימטרי, דמוי פרוסות הנעות לרוחב העור – מחסום שומני צמיג ויעיל ביותר. זהו למעשה המחסום הראשי אותו צריכים לחצות חומרים בדרכם אל העור "החי". חומר שחצה את הקרנית ינוע בקלות בשאר שכבות האפידרמיס, ואף יוכל בריכוז הנאות להגיע לדרמיס. עורות שהסירו מהם, בניסוי, את השכבה הקרנית גילו התנגדות קלושה ביותר למעבר של חומרים. למעשה, התנגדותו של עור נטול-קרנית למעבר חומרים היא גדולה רק בסדר גודל אחד מהתנגדותם של מים.

 

אילו חומרים יחצו את הקרנית?   רובכן מכירות את "כלל 500 הדלטון", על פיו חומרים שמשקלם המולקולרי עד 500 דלטון יוכלו לחצות את הקרנית ואילו מולקולות גדולות יותר לא תוכלנה. זהו רק חלק מהסיפור. חלק חשוב ללא ספק, והמהווה כעין דרישת-סף. אגב, חומרים רבים וחשובים בהם אתן משתמשות עונים לדרישה זאת. למשל: ויטמינים (רטינול משקלו 286 דלטון, ויטמין C – 176 דלטון, ועוד – רוב רובם של הויטמינים חדירים לעור ללא סיוע); חומצות שומן (בערך 200-300 דלטון), חומצות אמינו (כ-110 דלטון בממוצע), פפטידים ביומימטיים, וכמובן החומצות ההידרוקסיות (גליקולית – 76 דלטון, לקטית 90 דלטון). ישנן דרישות נוספות ממולקולה הקובעות את יכולתה לחדור לעור.

הגורמים המשפיעים על חדירות מתוארים בחוק הדיפוזיה של פיק   (Fick ), שמופיע מטה.

 

 

 

 

J מתאר את הזרם ליחידת שטח עור, K  - מקדם החלוקה בין הפורמולה לסטרטום קורנאום (מושפע ממסיסות החומר בשומן/במים), D הוא מקדם הדיפוזיה בקרנית,(מושפע מגודל המולקולה והקוטביות שלה), h הוא עובי העור,  c0  היא הריכוז של המרכיב הפעיל שנמרח על העור, ו- ci  הוא הריכוז בתוך העור. מבלי להיכנס למתמטיקה, אנו רואים שהגורמים המגבירים חדירות קשורים ל: ריכוז גבוה מספיק, גודל קטן של המולקולה והיותה לא-קוטבית ולא טעונה, מסיסה בשומן (מסיסות בינונית, לא שומנית מדי אך לא הידרופילית) ו- עור דק. חדירותו של העור עצמו מושפעת בנוסף מ: גיל העור (עור בוגר יותר חדיר), מצב העור ומחלות (עור פגוע יותר חדיר), האתר בגוף וכן – גורם חשוב: תכולת המים בעור. תכולת מים נאותה חשובה ליכולתו לספוח חומרים, בעור יבש החדירות לקויה.

 

מגבירי חדירה לעור

שיטות שונות מקובלות לסיוע בהעברת חומרים לעור. ראשית, השיטה הבסיסית והיעילה של ליחוח הסטרטום קורנאום. זהו אחד מהגורמים החשובים להגברת החדירה של רוב המרכיבים. מים פותחים את המבנה הדחוס של השכבה הקרנית. את תכולת המים בשכבה הקרנית ניתן להעלות הן ע"י העברת מים מהקרם הנשא אל העור או באמצעות מניעת אבדן מים מהעור באמצעות מריחת קרמים שהם בחלקם אוטמים. ניתן גם לאטום לפרקי זמן את העור באמצעים חיצוניים שאינם קרמים: ניילון נצמד או חומרים אוטמים דומים. מערכות שמן במים יעילות יותר באופן כללי ממערכות מים בשמן בהיבט של חדירות העור.  הגברה מתוחכמת יותר בה משתמשים בקרמים קוסמטיים הם מגבירי-חדירה כימיים: CPE`s – chemical penetration enhancers. אלה הם חומרים לא-פעילים, מבחינת התרופה או התכשיר הקוסמטי, אבל הם מגבירים את חדירתו של המרכיב הפעיל דרך העור. הם עושים זאת במספר שיטות: * מיצוי ליפידים של הקרנית; * שינוי של מקדם החלוקה בין העור לנשא; *הפרעה למבנה הדו שכבתי של הליפידים; * ריכוך של השכבה הקרנית; * קישור לקורנאוציטים ושינוי המבנה ההדוק שלהם. בקבוצה זאת נמצאים אלכוהולים, אלקילמטיל סולפוקסידים ופוליאולים, DMSO, חומצה אולאית, איזופרופיל מיריסטט, אוריאה. החומרים האלה הופכים את הקרנית ליותר חדירה, באופן זמני, ולמחסום פחות יעיל. חסרונם הוא שהם מגרים את העור ככל שהם מפריעים יותר למבנה המסודר של הקרנית.

עבור חומרים רפואיים אותם מנסים להחדיר דרך העור אל מחזור הדם, אמצעים אלה לרוב אינם מספיקים. מולקולות גדולות (כמו חלבונים) – אינן יכולות לחדור לעור גם באמצעים הנ"ל, וניסיונות להעברת תרופות דרך העור אל מחזור הדם כללו שימוש בשיטות פיזיקליות – כמו פונופורזיס (אולטראסאונד) ואלקטרופורזיס. בשיטה זאת נוצרים מעין חורים בעור, למשך זמן קצר, ומתאפשר מעבר של מולקולות גדולות היישר לדרמיס ומשם אל מחזור הדם. זהו המנגנון העיקרי, אם כי ישנה השפעה גם על המבנה והצמיגות של מחסום הליפידים בקרנית. השיטות הפיזיקליות, שמתועדות היטב בספרות המדעית בכל הקשור לטיפולים רפואיים, ולהעברת תרופות אל זרם הדם, הגיעו גם אל עולם הקוסמטיקה. אולם כאן, להבדיל מעולם הרפואה, איננו עוסקים בהחדרת חומרים אל מחזור הדם. הקוסמטיקאית איננה רופא, ואין לה את הידע הנחוץ לענות על השאלות הבאות: * כמה מהחומר אותו את "מחדירה" עם המכשיר מגיע אל העור, להיכן בדיוק בעור, וכמה אל מחזור הדם? איזו שליטה יש לך על הנושא? * אילו מולקולות בדיוק מכילה האמפולה שבידייך, אותה את מורחת על העור בטרם ביצוע אלקטרופורזיס/ אולטראסונד/ מזותרפיה? * האם תכשיר זה, שמרחת, מכיל אכן מולקולות שאינן יכולות לחדור ללא סיוע חיצוני? * האם הוא מכיל חומרים שאין להחדיר לעומק העור באמצעים פיזיקליים – כמו: משמרים, מייצבים, חומרי צבע וכו`? * האם ישנם מאמרים מדעיים (להבדיל מכתבות) המדגימים את השפעתו הקוסמטית (ולא הרפואית) של המכשיר הזה כאמצעי להחדרת חומרים לעור? * וישנן שאלות נוספות, אך בשלב זה גם אלה תספקנה.

 

הסתכלות אובייקטיבית על המציאות

כאן מופיע בד"כ משפט המחץ, אותו אני שומעת מקוסמטיקאיות רבות: "אבל אצלי במכון זה עובד. אני רואה תוצאות". ובכן, זה המקום להזכיר מספר עובדות. ראשית, המכון הקוסמטי של אף אחת איננו מעבדת מחקר, שיטות הבדיקה בהן משתמשת הקוסמטיקאיות אינן מזכירות את האופן בו נערך מחקר, ואינן מאפשרות בשום פנים הסקת מסקנות. המטופלות שלכן עברו עוד טיפולים רבים שיכולים להיות אחראיים לתוצאה, ואותם אינכן מבודדות. "תוצאה", אגב, לא יכולה להיראות בסוף טיפול. מה שאנו רואות בסוף טיפול הוא אפקט, לא תוצאה. אפקט של ניפוח, של בצקת, אפקט זמני שיחלוף בתוך יום/יומיים. השפעה קבועה על העור איננה מתרחשת בסוף טיפול, ועל כן מה שרואים בתום הטיפול הוא אפקט. בנוסף, הקוסמטיקאית איננה שופטת אובייקטיבית – היא שילמה סכום לא קטן על המכשיר, ונוטה להצדיק זאת ע"י ראיית "תוצאות" גם אם לא באופן הכרתי. מסתבר שאותם מכשירים או מוצרים, אצל קוסמטיקאית אחת מראים תוצאה "מדהימה" ואצל רעותה – לא עובדים. אנו אנשים סובייקטיביים שמפרשים דברים באופן סוביקטיבי. (בכתבה נפרדת אציג לכן מיכשור אלקטרוני היכול למדוד שינויים במוצקות העור, באלסטיות, בתכולת המים, בסבום וב-PH. ללא כלי מדידה מדוייקים כאלה וכמו נוספים הקיימים במעבדות מחקר, נוכל לדבר רק על התרשמות).

 

הנקודה החשובה היא, שבנושא כה חשוב כמו חדירות העור לחומרים, ראוי להפעיל שיקול דעת מעט יותר רציני לפני קבלת החלטות (בפרט החלטות קנייה של מיכשור) וראוי לשוחח עליו, או לכתוב עליו בפרסומים – תוך שימוש במידה רבה יותר של  ענווה. הנושא איננו מובן מספיק לרוב נציגי המכירות ולמאזיניהם. במקום לנהל דו-שיח של חירשים, הגישה הנכונה יותר היא לדבר רק על מה שיודעים ומבינים בו באמת, מה שלא מבינים בו – לשאול, ושוב לשאול וגם לשאול בשלישית. כל החלטה טיפולית (או החלטת רכישה) שנבצע מתוך חוסר ידע – יובילו לתוצאות בהתאם. בקשו את החומר המדעי (כתבה באנגלית איננה מאמר מדעי) המדגים את יעילות המכשיר שברצונכם לרכוש, ויעילות הנוגעת לקוסמטיקה ולא לרפואה במידה ואינכן רופאות. אם תפעלו באור ומתוך ידע, גם אם תשתמשו בחומרים/באמצעים הפשוטים ביותר אך המוכרים לכן על בוריים, וללא מיכשור מרשים, מובטח לכן כי תוכלו להגיע לתוצאות טיפוליות מצויינות.

 

 

* לקבלת הניוזלטר המקצועי, לקוסמטיקאית, נא פנו באמצעות צור קשר וציינו "קבלת ניוזלטר מקצועי".

 

 

   

<   נושא קודם   לנושא הבא >